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供货期2个月延长到10个月生物制药上游耗材频遭“卡脖子”
  7月18日,在焦急等待近10个月后,方民(化名)所在的抗体生产企业终于排上了号,一批急需的纳米级
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来源:雷火appios下载 作者:雷火电竞App官网 2022-09-07 06:19:14

  7月18日,在焦急等待近10个月后,方民(化名)所在的抗体生产企业终于排上了号,一批急需的纳米级除病毒过滤器,即将远渡重洋而来。

  除病毒过滤器是抗体药物生产过程中必须用到的关键耗材之一。根据中信建投的测算,2021年国内生物制药上游耗材市场规模约127亿元,2025年将达到约265亿元,年均增速超过20%,这一市场主要包括培养基、色谱填料/层析介质、一次性生物反应器/配储液袋及其配件、微载体、滤器滤膜等细分领域。

  不过,多位业内人士告诉健康时报记者,包括除病毒过滤器在内,生物制药生产过程中必须用到的多种关键原料、耗材和设备,至今无法实现国产替代,90%的国内市场份额仍由进口品牌占据,生物制药上游遭遇“卡脖子”。

  “正常情况下,进口除病毒过滤器的供货期一般就2-3个月,但受疫情影响,去年六七月份开始,订购的进口滤器供货期,一下子拉长到了10个月以上,出货期还不稳定,打了我们一个措手不及。”方民告诉健康时报记者。

  据方民介绍,目前国内的除病毒过滤器90%的市场主要由美国PALL等三家企业垄断,包括自己所在的公司在内,国内大的生物制药公司所用的纳米级病毒滤器基本均依赖于进口。

  “生产抗体药物过程中,必须通过除病毒过滤器纳米级的孔径有效去除抗体中的病毒,从而达到纯化效果,保证产品的生物安全性。在抗体药物生产的全链条中,除病毒过滤器虽然只是非常小的一环,但一旦缺失了它,生物制品料液中的内源逆转录病毒样颗粒以及可能存在的的外源性病毒就无法被去除,生物制品无法保证其病毒安全性,就无法应用于人体,生产线就只能停滞。对于药企来说,生产线瘫痪一天都是难以承受的。”方民告诉记者。

  无奈之下,方民所在的公司只能试图通过在美国的分公司下单,等到货之后,再由美国分公司转运回国,“我们已经算快的,很多国内订购的企业可能还没排上队。”

  多位业内人士向健康时报记者介绍,2020年以来,国内大大小小的生物制药公司均遇到了这一波“断供潮”,除了除病毒过滤器,培养基、色谱填料、一次性生物反应器袋子、一次性耗材等也一度极度紧缺。

  “之前我们公司有一个正在推进中的临床二期项目,到了要报批的时候,在生产阶段做临床药品制备过程中,根据工艺优化的要求,色谱填料的规模突然要从150L放大到1000L,库存根本不够。我们临时去采购才发现,原先我们用的某进口品牌色谱填料的出货期,已经拉长到了半年以上,而此前的货期只要4-6周。”业内人士陶维红告诉健康时报记者,填料是药品制备下游纯化环节中最关键的原料之一,由于迟迟无法采购到足够的填料,这一项目一度被搁置长达半年以上。

  “疫情搅动了全球生物制药供应链的稳定性,关键物料耗材紧缺成为普遍现象,尤其像除病毒过滤器、色谱填料、一次性耗材等这样的关键原料耗材,全球生物制药行业范围内都高度依赖于少数几家企业生产,短缺情况更为突出,供不应求的情况从2020年下半年开始,已经持续了很长一段时间。”国内生物制药上游头部供应商上海多宁生物研发总监王龙在接受健康时报记者采访时提到,在资源有限的情况下,生产商供货顺序也有优先级别,美国本土的企业优先,然后是欧洲,再到中国,具体到企业,越小的企业受到的冲击越大,大型的生物药企属于优先供应级别,中小型的企业可能就排不上号了,供货期普遍在一年以上。

  但事实上,早在疫情之前,生物医药上游的“卡脖子”问题就已悬在国内多位生物药企负责人的心头。“比如,疫苗生产过程中必须用到的中空纤维模柱几乎100%依赖进口,由于它不仅可用于生物制药工业,还可用于军工业,因此早在疫情之前,中空纤维模柱申请进口的难度就已不小,疫情之前,申请审核的流程就长达一年,国有企业的申请更难获得批准,且面临多种不确定因素。”长期从事疫苗产品开发的刘凯(化名)告诉健康时报记者,在这方面,国内生物药企有着很深的危机感。

  不过,目前为止,全球生物制药耗材市场大部分被海外龙头企业所垄断。以生物反应器为例,据中信建投一份研究报告显示,全球生物反应器(包含一次性、不锈钢等)当前市场空间约50亿-60亿美金,全球主要供应商仍为丹纳赫集团旗下的Cytiva、赛多利斯、赛默飞世尔、艾本德、默克等巨头,培养基、色谱填料/层析介质以及一次性系统等细分领域也呈现由海外巨头垄断市场的局面。

  为何国产替代这么难?“最主要的还是技术难题目前尚未突破。以除病毒滤器、色谱填料/层析介质、一次性反应耗材为代表的高端耗材对生产工艺的要求很高,国内有不少供应商虽已有布局,但在产品稳定生产和验证体系上跟国外差距仍然较大,导致产品性能稳定性不好。而药品生产是一个必须在严格质控管理体系下进行的标准化过程,要保证不同批次之间的药品均符合质量要求,就得保证生产过程中各个环节的参数符合标准,性能不稳定的物料和耗材是一个风险因素。”王龙向健康时报记者表示,以除病毒滤器为例,一旦选用了一个质量不稳定的除病毒滤器,导致某一批次药品存在病毒污染风险,整个批次的药品就只能作废的案例并不少见。

  刘凯对此深有体会。“前两年在生产一批临床用疫苗时,我们尝试过将之前一直用的进口生物反应器换成了国产品牌的,但在使用过程中我们很快就发现,国产的和进口的差异比较明显,比如投进去1kg的生物原料,国产的只能回收到60%左右,且每一批的收率并不稳定,可能前面一两批可以稳定在60%,后面就会掉到只有50%,而某一进口的知名品牌收率往往可以达到80%到90%,且收率比较稳定。”

  除了验证体系,知识产权保护也是国内生物制药上游的供应商们短期内难以突破的壁垒。“欧美国家在这方面走得比较快,很多关键的装备耗材的相关技术都已申请了知识产权保护,发明专利权的期限一般为20年,在保护期限内,国内的供应商无法快速仿制,要突破只能绕开已有的工艺,从基础研发开始,这就意味着投入大,但剩下的市场蛋糕已非常有限。”王龙告诉健康时报记者。

  此外,繁琐的工艺验证工作也是生物药企们在考虑替换关键物料耗材时的一大阻碍。“关键物料的替代不是今天说换,明天就能换的,就像一个食品配方换了其中一个成分,食品的味道可能会彻底改变,是一个道理。药品制备过程要替换某个物料,必须经过严谨的工艺验证,证明替换之后对于药品的质量安全和疗效不会带来大的变化,这个验证过程短则一年,长则需要两年。”王龙向记者指出,特别对于已上市的生物药来说,要替换某个制备过程中的物料如果属于重大工艺变更事项,验证的流程可能更长。

  在国家发改委宏观经济研究院生物产业发展战略专家韩祺看来,生物制药上游的“卡脖子”不是短期内能解决的问题,第一,部分关键核心技术我们和国外相比确实存在较大差距,其次,即使某一款物料已突破了技术瓶颈,考虑到生物医药是一个很特殊的行业,无论是要变更工艺还是替换某一个物料,每一个环节都要报批药监部门,获得批准同意后才可着手替换。

  “出于种种原因,在某一关键物料突然断供时,绝大部分生物药企还是只能选择被动等待,而非贸然替换。”多位受访人士在采访中告诉健康时报记者。

  “生物制药上游的卡脖子问题由来已久,根据我们此前的调研结果显示,在生物制药高端装备耗材领域,70%-80%均高度依赖进口,其中,30%国内几乎还是空白。”一位不便透露姓名的科创领域权威专家接受健康时报记者采访时表示。

  在他看来,国内生物制药上游关键领域的“卡脖子”问题背后有其客观的历史原因。“生物制药上游供应商的崛起跟生物医药行业的发展息息相关,从我国生物医药行业发展的脉络来看,自2018年开始,生物医药才进入快速发展阶段,上游的供应链模块也是自那时才开始真正迈向快速发展,至今也不过3-4年的时间。”

  近年来,针对生物制药行业的关键技术攻关、稳定维护产业链供应链安全稳定,国家和地方层面先后推出了相关政策法规。

  2020年10月,十三届全国人大常委会第二十二次会议通过了《生物安全法》,强调县级以上人民政府应当将关键基础设施的建设和运行、关键技术和产品的研究与开发等列入政府预算。受此影响,2021年,上海、广州、苏州等多地均在地方层面发布了促进当地生物医药产业高质量发展的若干意见,提出重点支持创新药品、高端医疗器械、先进生物医药装备和材料、新型服务外包等四大产业发展。

  2022年5月,国家发展改革委印发实施《“十四五”生物经济发展规划》,规划中明确打好关键核心技术攻坚战。实行“揭榜挂帅”、“赛马”制度,开展生物领域关键核心技术攻关,集中力量补齐底层技术、关键部件、共性基础技术和材料、基础软硬件等发展短板,加强供需协同,提高创新链整体效能。

  “生物制药行业的‘卡脖子’问题,冰冻三尺非一日之寒,因此要解决也不在一时半刻,需要将目光放长远,进行长期的战略规划布局。据我们了解,对于生物药企而言,大多不愿对成熟的产品进行工艺变更,但在近年来在集采、医保谈判等政策影响下,出于压缩生产成本的目的,国内药企探索上游关键物料国产替代的意愿正在越来越强烈。”在这一背景下,韩祺建议,国家层面能够通过政策,进一步激励国内药企在药物研发阶段就使用国产关键物料和耗材,一来能够避免未来可能出现的“断炊”局面,二来,上游的供应商们也能获取更多产品的反馈,从而进行工艺的改进,上下游协同,形成创新的良好生态。

  此外,韩祺特别强调,卡脖子技术攻关不仅仅只考虑短缺问题,还要考虑经济性以及可操作问题,在资源有限的情况下,应当优先集中力量对某些事关国家安全的生物领域关键核心技术攻关,与此同时,积极通过加强全球合作,来保障供应链的稳定性。

  “要解决生物制药上游的‘卡脖子’问题,进行国产替代任重道远。”科技部原副部长吴忠泽在第十四届健康中国论坛上建议,首先,要推进高水平科技自立自强,构建更加有效的新型制,比如,聚焦生物医药领域组建国家实验室,加强大健康领域共性技术平台建设和基础研究,集中力量开展关键核心技术攻关。

  其次,要完善大健康产业技术创新体系。一是要切实增强企业的创新主体地位和主导作用,提升企业自主创新能力。要通过国家战略规划和政策部署激发企业的创新潜力,推动企业成为创新要素集成、科技成果转化的生力军,鼓励企业加大研发投入,在开发产品和商业模式创新上下功夫,解决成果转化、市场应用“最后一公里”。

  第三,要着力推动“医产学研用金”等多种形式的协同创新,打造大健康产业创新共同体。充分发挥高校、科研院所的基础研究优势,努力解决原始创新从“0”到“1”的“最先一公里”,为企业研发新技术新产品提供更多高质量的自主创新成果。

  对于国内生物药企而言,如何加强应对下一波不期而至的上游关键物料断供潮的能力成为当务之急。“经历了这次疫情的断供之后,针对目前在研的产品,我们都已在开展部分国产替代工艺的验证,这个过程不容易,但有备无患,再难我们也会坚持推下去。”方民告诉记者。

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